Mutaciones PTEN Causa de Sensibilidad a la Insulina y de Obesidad
Mutaciones PTEN, causa de sensibilidad a la insulina y de obesidad.
La evidencia epidemiológica y genética asocia a la diabetes tipo 2, obesidad y el cáncer. La fosfatasa supresora de tumores (PTEN) tiene un papel importante tanto en el desarrollo celular como en la señalización metabólica.
Las mutaciones en la línea germinal PTEN provocan un síndrome de predisposición a cáncer, ofreciendo una oportunidad de estudiar el efecto de la haploinsuficiencia del PTEN en humanos.
Se han descubierto múltiples loci de susceptibilidad para diabetes tipo 2 y su proximidad inesperada a genes implicados en la regulación del ciclo celular. El descubrimiento de variantes genéticas comunes que influencian tanto el riesgo de cáncer como el riesgo de diabetes tipo 2, en sentidos opuestos, sugiere que ambas condiciones podrían resultar de defectos en la misma vía.
El supresor tumoral PTEN (tumor-suppressor phosphatase and tensin homologue), proteína y fosfatasa lípida, antagoniza a la vía del fosfatidilinositol 3- quinasa (PI3K) y juega un papel en las vías del ciclo celular y del metabolismo. El PTEN (localizado en el cromosoma 10q23.3) está entre los genes somáticamente mutados más comunes en la tumorogénesis, y las mutaciones PTEN con pérdida de función de la línea germinal causan el síndrome Cowden, un síndrome raro de predisposición al cáncer. El PTEN también se ha implicado en la diabetes tipo 2, ya que la vía PI3K-AKT juega un rol en la señalización de insulina.
MÉTODOS
Los dos criterios mayores para síndrome de Cowden son macrocefalia y carcinoma tiroideo, de mama o de endometrio; los criterios menores son otras lesiones tiroideas, retraso mental, hamartomas gastrointestinales, lipomas, enfermedad fibroquística de glándula mamaria, fibromas uterinos, y tumores o malformaciones genitourinarias. Para hacer el diagnóstico clínico se requiere de la presencia de los dos criterios mayores, de uno de los criterios mayores y tres criterios menores o de cuatro criterios menores.
Medimos la sensibilidad a insulina y la función de las células beta en 15 portadores de mutaciones del PTEN y 15 controles comparados. La señalización de insulina se midió en biopsias de tejido adiposo y muscular de 5 portadores de mutación y 5 controles bien comparados. También evaluamos el efecto de haploinsuficiencia de PTEN sobre la obesidad en comparación con índices antropométricos entre los 15 pacientes y 2097 controles de un estudio basado en población de adulto sanos. La composición corporal fue evaluada por medio de absorciometría con rayos-X de emisión dual y el espesor del pliegue cutáneo.
RESULTADOS
Ninguno de los pacientes tenía diabetes; uno presentó glicemia en ayunas anormal pero tolerancia normal a la glucosa (nivel de glucosa a las dos horas, 95 mg /dl). El incremento de glucosa a las dos horas después de la prueba de glucosa no difirió significativamente entre los pacientes y los controles.
Todas las medidas de resistencia a la insulina fueron significativamente menores, y todas las medidas de sensibilidad a la insulina fueron significativamente más altas, en los portadores de mutación PTEN que en los controles. El nivel de insulina en ayuno fue del 60% menor entre los pacientes que entre los controles (P<0.001); el Área Bajo la Curva (AUC) para insulina, 67% menor (P<0.001); y el Modelo de Evaluación de Homeostasis (HOMA) de resistencia a la insulina, 59% menor (P=0.001).
Los hallazgos de los estudios de clamp euglucémico hiperinsulinémico confirmaron que los pacientes tenían mayor sensibilidad a la insulina (P=0.009). Se cumplieron los criterios de la Federación Internacional de Diabetes para el diagnóstico de síndrome metabólico en 2 de los 15 pacientes (13%) y en 2 de los 15 controles (13%).
Los pendientes de regresión entre la insulina en ayuno y el IMC eran paralelas entre los pacientes con síndrome Cowden y la población de fondo. Así, el aumento absoluto de los niveles de insulina por unidad de IMC fue similar en el rango de IMC`s de cada uno de los dos grupos sin embargo, en general fue menor en los portadores de mutación PTEN, y la normoglicemia en ayuno pudo mantenerse en los portadores de mutación PTEN con una producción significativamente menor de insulina, consistente con la sensibilidad a la insulina mayor de este grupo. Los pacientes con el síndrome Cowden tuvieron un IMC elevado (en promedio, 32 [rango, 23 a 42]) comparado con el gran cohorte basado en población general (P<0.001).
Para describir la naturaleza del peso elevado en los portadores de mutación PTEN, obtuvimos medidas antropométricas y, en un subgrupo de pacientes, también los resultados de absorciometría por emisión dual de rayos-X. No encontramos diferencias significativas entre nuestros pacientes y los controles comparados por edad, sexo, e IMC con respecto a la masa corporal de base (P=0.49), o grasa total (P=1.00) o distribución de grasa.
Para investigar además el papel del PTEN en el tejido adiposo, evaluamos dos adipoquinas, adiponectina y leptina. El nivel total de adiponectina plasmática en ayunas resultó significativamente menor en los pacientes que en los controles (P<0.001), sin diferencias significativas en el nivel de leptina plasmática en ayunas o el perfil de lípidos entre ambos grupos.
En las evaluaciones a través de biopsias de tejido muscular y adiposo, en la etapa de ayuno, a pesar de los niveles de insulina circulante marcadamente menores en los pacientes que en los controles, los dos grupos tuvieron niveles de PIP3 musculares similares.
Niveles menores, aunque no significativamente menores, de AKT fosforilado fueron encontrado en 4 de 5 muestras musculares de pacientes, comparados con sus comparativos controles. En contraste, los niveles de AKT fosforilado en las muestras de tejido adiposo resultaron mayores, aunque tampoco significativamente, en tres pacientes en ayuno comparado con sus comparativos en controles. La fosforilación de AKT aumentó después de la estimulación con glucosa en el tejido adiposo de ambos grupos. Consistente con estos datos, los niveles de RNAm PTEN fueron menores en ayunas tanto en el tejido adiposo como en el muscular de los pacientes PTEN- haploinsuficientes que en los del grupo control, aunque este hallazgo sólo fue significativo en las muestras adiposas (P<0.05). Estos datos apoyan la mejora de la señalización a través de la vía PI3K- AKT en los pacientes con haploinsuficiencia PTEN.
DISCUSIÓN
En conclusión, describimos una causa monogénica de sensibilización profunda a la insulina que ocurre paradójicamente en asociación con adiposidad. También demostramos que la haploinsuficiencia PTEN parece resultar en un riesgo aumentado de obesidad y cáncer pero en un riesgo disminuido de diabetes tipo2, debido a una mejora en la sensibilidad a la insulina.
Pal, Aparna “Pten Mutations as a Cause of Constitutive Insulin Sensitivity and Obesity” The New England Journal of Medicine Vol. 367 N. 11 (September 13, 2012) 1002- 1011
